S1P调控机制研究取得重大进展

近日，由中科院上海药物研究所药物发现与设计中心(DDDC)罗成副研究员参与的美国弗吉尼亚联邦大学医学院Sarah Spiegel教授“鞘氨醇磷酸酯(sphingosine-1-phosphate, S1P)调控机制的研究”，取得了重大突破。其研究成果于 9月4日发表在《科学》杂志上(Science 2009, 325: 1254-1257)。

    该研究首次发现了S1P是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)生理调节因子，HDAC是S1P在细胞内的直接靶标，S1P通过HDAC调控基因的表达，具有调控基因表达的新功能。该研究还阐明了S1P调控基因表达的机制。S1P最初发现与细胞生长的调节有关，它是一种存在于细胞核中具有生物活性的脂质信使，由2型鞘氨醇激酶(SphK2)产生。SphK2选择性聚集在编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21或转录调节因子c-fos的基因启动子上。S1P通过特异性结合HDAC1和HDAC2，抑制其活性，进而保护组氨酸末端赖氨酸不被去乙酰化，从而提高组蛋白H3乙酰化的程度，促进转录。因此，S1P在调控基因表达中的新机制将为发展新型HDAC抑制剂，开发抗肿瘤及免疫疾病的新型药物奠定了基础。

    在该研究中，上海药物研究所研究人员利用分子模拟方法预测组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可能是S1P的作用靶标，并预测了两者间的结合模式和关键作用残基，进而精确预测出S1P与HDAC的亲合能力与HDAC现有抑制剂SAHA相当。这些理论预测结果为该研究提供了关键的线索，并在实验上被Sarah Spiegel等证实。

    该研究综合运用分子模拟和实验的手段研究S1P调控机制的生物学问题，表明计算与实验的有机结合，可作为一种重要的研究策略，为研究生命科学其它相关复杂问题提供了一种可靠的思路。